Őssejtek a klinikai alkalmazás közelében

2005. december 13., kedd, 7:05

Amióta kiderült, hogy az őssejtek segítségével elméletileg bármilyen emberi szövetféleség létrehozható, kutatják annak a lehetőségét, hogyan lehetne mindezt átvinni a klinikai gyakorlatba. Mostanában azonban az őssejtek egy másik tulajdonsága került a középpontba, ami legalább ennyire fontos, de másfajta klinikai alkalmazásokat tehet lehetővé.

Új kutatási irányok

A legtöbb szakember szerint az őssejtbiológia még mindig a gyermekkorát éli. Sokéves laboratóriumi munkát jósolnak, amíg őssejtekből kitenyésztett sejtekkel lehet biztonságosan pótolni a károsult sejteket és szöveteket. Néhány lelkes tudós azonban - például Evan Snyder (Burnham Intézet, Kalifornia) - más úton indult el. Ők sokkal optimistábban látják a helyzetet. Szerintük az őssejtek egy másik tulajdonságának kiaknázásával jóval hamarabb elérhető a végső cél, azaz "befogásuk" a klinikai gyakorlatba. Azt próbálják kihasználni, hogy az őssejtek nemcsak hogy képesek a sérülés helyére vándorolni és átalakulva pótolni a károsodott szövetrészeket, de mindemellett olyan anyagokat is termelnek, amelyekkel megvédik az eredeti, még ép sejteket.¹

Az őssejtkutatás valójában a degeneratív betegségek – mint például az Alzheimer- vagy a Parkinson-kór - lehetséges gyógymódjaként lépett a köztudatba. Az őssejtek segítségével ugyanis létrehozhatók akár olyan idegsejtek (neuronok) is, amelyek e betegségek esetén károsodnak. Ezek idegrendszerbe való visszaültetésével lehetségessé válhat a kóros folyamatok ellensúlyozása. Ám a kutatók ma még keveset tudnak azokról a jelsorozatokról, amelyek során az őssejtekből kialakítható a kívánt sejttípus, illetve arról, hogyan lehet az ily módon létrehozott sejteket hatékonyan integrálni az adott szövetbe. Snyder egyetért abban, hogy a sejtek beültetésének megoldása egy nagyon izgalmas jövőbeli feladat, de arra figyelmeztet, hogy nem szabad a figyelmünket kizárólag egy irányba összpontosítani, mert így könnyen elveszíthetjük az egyéb terápiás lehetőségeket.

Snyder bizonyítékot talált arra, hogy az idegrendszerben található idegi (neurális) őssejtek bizonyos esetekben képesek "dajkaszerepet" játszani, azaz "ápolni" a "beteg" neuronokat, hogy azok visszanyerhessék ideális működési állapotukat. Ezt olyan biokémiai anyagok (faktorok) termelésén keresztül teszik, amelyek azáltal segítik elő a túlélést, hogy csökkentik a gyulladást és fokozzák a véredények növekedését (hogy azok minél jobban elláthassák tápanyaggal a károsult szövetrészt). Az egyik ilyen faktor a GDNF (glia-sejtvonal eredetű neurotróf faktor), ami - úgy tűnik - megvédi a dopamintermelő sejteket (ezek a sejtek vesznek el a Parkinson-kór esetén) ², illetve a mozgató idegsejtek egyes típusait.³

Snyder egérmodelleket használt kísérleteihez. Egérembrióból izolált neurális őssejtekről kimutatta, hogy termelnek GDNF-et, ami elősegíti a Parkinson-kóros egerek felépülését.⁴ Továbbá, elvetélt emberi embriókból nyert humán neurális őssejtek vizsgálata során azt találta, hogy az egerek agyában lévő károsult idegszövet által kiváltott jelek hatására azok képesek odavándorolni az érintett területre, akár az egéragy ellentétes oldaláról is.⁵ Snyder szerint ezek a hatások könnyebben bevonhatók a gyógyászatba, hiszen "nem a sejtek helyettesítésén van a hangsúly, hanem a még meglévők megvédésén".

A Wisconsin Egyetemen Clive Svendsen és csapata is hasonló dolgokkal próbálkozik, csak "még jobb formába" akarják hozni a védő szerepet betöltő őssejteket. Ők genetikai úton igyekszenek kifejleszteni egy olyan magzati neurális őssejttípust, amely nagyobb mennyiségű GNDF termelésére képes, így hatékonyabb "dajkaként" fogható fel. Első eredményeik nagyon bíztatóak: mikor egy bénulásos betegségben szenvedő patkány gerincvelőjébe injektálták ezeket a genetikai módosítással létrehozott sejteket, azok életben maradtak, és folytatták a GNDF termelését.⁶

Kockázatvállalás

Svendsen azt tervezi, hogy az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságnál (FDA) kérelmezi a technológia kipróbálását bénulásos betegségben szenvedő pácienseken (ALS - amilotróf laterális szklerózis: mozgató idegsejtek károsodásán keresztül bénuláshoz vezető betegség). Noha még nem publikálta végső eredményeit a fenti kísérlet kimenetelével kapcsolatban, úgy véli, a betegség súlyossága, illetve a hatékony kezelési mód hiánya indokolttá teszi a mihamarabbi beavatkozást. Szerinte a diagnózis után rövid időn belül meg kell kezdeni a kezelést, még mielőtt a teljes bénulás be nem következik. "Erre körülbelül másfél év áll rendelkezésünkre – mondja.

Hasonló kockázat-haszon megfontolások lehetségesek a nem operálható agytumorokkal rendelkezők esetében is. Frederick Lang, a Texasi Egyetem rákközpontjának agysebésze Svendsenhez hasonló kísérleteket végzett: csontvelőből izolált ún. mesenchimális (embrionális kötőszöveti) őssejtek olyan változatát hozta létre, amely több interferon-béta termelésére képes. Az interferon-béta egy olyan faktor, ami elpusztítja a tumorsejteket. "Az őssejtek nagy előnye az, hogy képesek a tumor nyomára bukkanni, és ha kell, keresztül is hatolni azon" - így közvetlenül oda juttatják a hatóanyagot, ahol arra a legnagyobb szükség van. Lang agytumorral rendelkező egerek nyaki verőerébe injektálta a kísérletesen kialakított sejteket. Az injektált egerek élettartama szignifikánsan megnőtt azon társaikhoz képest, akik nem részesültek a "terápiában".⁷

A tisztázatlan körülmények és a publicitás hatalma

Lang eredményei esélyt adhatnak azok számára, akiknek eddig nem maradt reményük. Újabb kritikus pont viszont a szívbetegek kezelése, amiről egyelőre még kevesebb információ áll a tudomány rendelkezésére. Pusztán vitatott állatkísérletek eredményeire alapozva⁸ európai és amerikai orvosok már kezelnek őssejtekkel szívbeteg embereket azzal a reménnyel, hogy talán segíthetnek a károsult szövet helyreállításában (ezek a próbák idén Magyarországon is megkezdődtek). Ám azt senki nem tudja biztosan, hogy ezek a sejtek vajon szívizomszövetté alakulnak-e, fuzionálnak az eredeti szívizomsejtekkel, esetleg védőhatást gyakorolnak rájuk különböző növekedési faktorok termelése révén. "A három dolog kombinációja sem kizárt - mondja Emerson Perin (Texasi Szívintézet, Houston), aki maga is klinikai próbát vezet a csontvelői őssejtek szívbetegekbe történő direkt injektálásával, de jórészt még ő is csak a sötétben tapogatózik. A borúlátóbbak szerint ez ráhúzható a teljes őssejtkutatásra, és vannak, akik aggodalmukat fejezték ki a túl korai bevetésük kapcsán.

Például Roger Barker, a Cambridge Egyetem neurológusa szerint az is elképzelhető, hogy a neurális őssejtek megnövekedett fájdalomérzékenységet idézhetnek elő azáltal, hogy talán nem pontosan úgy épülnek be az idegrendszerbe, ahogyan azt mi szeretnénk. Az ilyen és ehhez hasonló negatív kimenetelek pedig rányomhatják bélyegüket az egész kutatási területre, rossz fényt vetve az eddigi, reménnyel kecsegtető eredményekre is.

Snyder is hangsúlyozza az óvatosság fontosságát, ugyanakkor bízik a publicitásban. Az eredmények közzététele áttekinthetőbbé teszi a témát, és lépésről-lépésre viszi előre az őssejtek ismeretét, ami jó szolgálatot tesz a kutatásnak. Felhívja a figyelmet az említett betegségek súlyosságára, ezzel pedig előtérbe helyezi a kezelési mód mielőbbi kidolgozását, így törve utat a további vizsgálatok felé, amelyek végén talán eljuthatunk a károsult szövetek helyettesítéséig. Mindezeken felül annak is hangot ad, hogy csekélynek véli az esélyét, hogy az őssejtek csak a szervezet azon részében fejtenék ki hatásukat, ahol eredetileg, az egyedfejlődés során keletkeznek. Ha így lenne, az eddigi eredmények nem mutattak volna semmit, így szerinte egyelőre nincs ok az aggodalomra.

Embrionális őssejtek

Az embrionális őssejtekkel, amelyekből még bármilyen szövettípus kifejlődhet, más problémák vannak. Különös tulajdonságuk, hogy teratoma nevű tumorokat alakíthatnak ki, amelyekben bármilyen szövettípus előfordulhat. "Senki nem akar csontot, fogat vagy hajat létrehozni például a gerincvelőben" – mondja Svendsen. Néhányan azonban úgy vélik, hogy az embrionális őssejtek már most bevonhatók a fenti kutatásokba. Kétségtelen, hogy még kevésbé ismertek a tulajdonságaik, így a kontrollálhatóságuk is problémásabb. Az egyik lehetőség olyan "öngyilkos gén" beépítése az őssejtekbe, amely probléma esetén aktiválható.

Robert Benezra és kollégái (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York) olyan egereken kísérleteztek, amelyek normális körülmények között elvetélnek, ami az embriók szívében bekövetkező fejlődési defektus következménye. Az egér embrionális őssejtekkel való kezelés hatására azonban egészséges kölykök születtek.⁹ A vizsgálat folyamán kiderült, hogy az őssejtek nem jutottak át a placentán (méhlepényen), de olyan anyagokat (ILGF 1 – inzulinszerű növekedési faktor 1) termeltek, amelyek lehetővé tették az embriók szívének normális kifejlődését.

Benezra egyelőre nem tervez klinikai próbákat. Éveken belül megkezdődhetnek azonban a vizsgálatok a gerincvelő betegsége vagy sérülése miatt bénult betegeken, amelyek keretében embrionális őssejtekből származó sejteket injektálnának be. Hans Keirsteadnek, a Kalifornia Egyetem kutatójának sikerült olyan sejteket izolálnia, amelyek visszaállítanak bizonyos mobilitást patkányok gerincvelői bántalmai esetén.¹⁰ Létrehozzák ugyanis az idegsejtek ún. mielinhüvelyét, ami egy elektromos szigetelőként funkcionáló fehérjeburok, és ami nélkül a neuronok működésképtelenné válnak. Keirstead emellett más funkciókat, például egyfajta titokzatos "dajkaszerepet" is tulajdonít ennek a sejttípusnak.

Ahogyan sokan mások, Keirstead is a mielőbbi klinikai bevetést pártolja, ami már most okozott bizonyos aggodalmat.¹¹ Ugyanakkor, ha minden jól megy, ezek a kísérletek új reményekkel szolgálhatnak az ALS-ben vagy egyéb degeneratív betegségben szenvedők számára, s ez talán csak úgy derülhet ki, ha nem haboznak megtenni az első komolyabb lépéseket.

1. Svendsen, C. N. & Langston, J. W. Nature Med. 10, 224–225 (2004).
2. Choi-Lundberg, D. L. et al. Science 275, 838–841 (1997).
3. Blesch, A. & Tuszynski, M. H. J. Comp. Neurol. 436, 399–410 (2001).
4. Ourednik, J., Ourednik, V., Lynch, W. P., Schachner, M. & Snyder, E. Y. Nature Biotechnol. 20, 1103–1110 (2002).
5. Imitola, J. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 18117–18122 (2004).
6. Klein, S. M. et al. Hum. Gene Ther. 16, 509–521 (2005).
7. Nakazimo, A. et al. Cancer Res. 65, 3307–3318 (2005).
8. Nature 428, 587 (2004).
9. Fraidenraich, D. et al. Science 306, 247–252 (2004).
10. Keirstead, H. S. et al. J. Neurosci. 25, 4694–4705 (2005).
11. Aldhous. P. Nature 434, 694–696 (2005).

Forrás: Nature, Vol 435; Catherine Zandonella: The First Wave