2007. június 27., szerda, 9:00
Az utóbbi években számos, a szerzett tulajdonságok öröklődésével kapcsolatos tanulmány látott napvilágot, ami felvetette annak lehetőségét, hogy nagyszüleink vagy szüleink életmódja és táplálkozási szokásai az utódok egészségi állapotát is befolyásolhatják. A hormonális bevésődés következő generációkra történő továbbadását már csak amiatt is érdemes komolyan venni, mert környezetünkben egyre szaporodnak a nem természetes eredetű, szintetikus vegyületek, amelyek így tovább növelhetik a cukorbetegség, az asztma, a szív- és érrendszeri betegségek vagy a daganatok gyermekeinkben és unokáinkban történő megjelenésének kockázatát. Az [origo] Egészség rovatának Csaba György, a Semmelweis Egyetem professzora nyilatkozott, akinek nemrég jelent meg a témával kapcsolatos összefoglaló tanulmánya.
Csaba György (Semmelweis Egyetem, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet) és munkatársai a hetvenes években kezdett vizsgálataikban figyeltek fel arra, hogy az emlősök életében vannak olyan kritikus periódusok, amelyekben egy kémiai hatás - például egy hormon - úgynevezett bevésődést (imprintinget) hozhat létre. Ez azt jelenti, hogy szervezetünk egy-egy sejtje később is "emlékezhet" a hormonnal vagy más kémiai anyaggal való első találkozásra, a sejt jelfogó molekuláiban (receptoraiban) pedig olyan változások jönnek létre, amelyek később döntően befolyásolhatják a szervezet működését. A legfontosabb kritikus periódus a születés körüli (perinatális) időszak, mivel az ekkor történő bevésődés hatása akár egy életre is szólhat. A nyolcvanas években azt is sikerült kideríteni, hogy a bevésődés szempontjából a szoptatásról történő elválasztás időszaka, később pedig a serdülőkori imprinting is ugyanilyen meghatározó lehet az osztódásukat folyamatosan megtartó sejtekben, az első generációt ért hatás pedig megmutatkozhat az utódokban is, méghozzá anélkül, hogy őket bármilyen közvetlen hatás érte volna (ez az ún. transzgenerációs hatás).
"A hormonális bevésődéssel kapcsolatos kutatásaink kezdetét a Tetrahymena nevű egysejtűvel végzett megfigyeléseink jelentették: ekkor vettük észre először, hogy a sejt képes "megjegyezni" a kívülről bejuttatott hormonokkal történő találkozást, majd ez a tudás később az utódgenerációknak is átadódik" - mondja Csaba György. "Ebből adódott számunkra a következtetés, hogy a bevésődés folyamata talán az emlősökben is hasonlóan működhet, vagyis a felnőtt állatok sejtjei a születés körül őket ért hatások függvényében már máshogy reagálhatnak egyes ingerekre, mint azok az állatok, amelyek nem ért hasonló hatás. Az emberek esetében szintén nagy jelentősége lehet ezeknek a folyamatoknak: a táplálkozástól függően megváltozhatnak olyan tulajdonságok is, amelyek az emberi fajon belül többnyire megegyeznek: jó példa erre az első havivérzés és az emlőfejlődés időpontjának eltolódása az USA sok szóját fogyasztó lakosságában, vagy a szexuális indexek európaitól való eltérése az évezredek óta sok szóját fogyasztó kelet-ázsiai népcsoportoknál. Ez természetesen még nem feltétlenül jelent problémát, hiszen az ember evolúciós és társadalmi fejlettségével párhuzamosan az is változik, hogy mit tekintünk "normálisnak", ezzel szemben aggodalomra adhat okot, hogy a transzgenerációs hatások következtében jelentősen nőhet a már most is népbetegségnek számító cukorbetegség, asztma, vagy a daganatok kialakulásának kockázata."
A hormonális imprinting hatását inzulinnal kezelt patkányok esetében az első, néhány esetben pedig a második utódgenerációban is sikerült kimutatni. A további vizsgálatok alátámasztották, hogy a transzgenerációs hatás az inzulin-rezisztenciát kialakító alloxán esetében is érvényesül (ez az anyag számos utódgeneráción keresztül növelte a cukorbetegségre való érzékenységet). Az újszülött állatoknak adott pajzsmirigy-hormon (tiroxin) a következő generációban csökkentette a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) koncentrációját, az egyik gomba-, illetve rovarölő szerről pedig bebizonyosodott, hogy még a negyedik utódgenerációban is károsítja a hímivarsejtek képzését. A terhesség alatt adott mellékvesekéreg-hormon három generáción keresztül okozott alacsony születési súlyt, felnőtt korban pedig megnövelte a kísérleti állatok vér inzulin- és vércukorszintjét (hiperinzulinéma és hiperglikémia). Ezek az állatkísérleti eredmények hívták fel a figyelmet arra, hogy fontos lenne emberben is tanulmányozni az esetleges transzgenerációs hatásokat.
Befolyásolhatja-e az egészségünket, hogy mit ettek a nagyszüleink?
Svéd megfigyelésekből kiderült, hogy a nagyapa 12 és 15 éves kora közötti táplálkozása jelentősen befolyásolta az unoka keringési rendszeri és cukorbetegségben történő elhalálozásának valószínűségét. Minél nagyobb "fogyasztó" volt a nagyapa a kamaszkort megelőzően, annál hamarabb halt meg ezekben a betegségekben a fiú unoka, míg a nagymama esetében a lány unoka (a 2-es típusú cukorbetegség kockázata például négyszeresére nőtt az unokákban a normális rizikófaktorhoz képest; bővebben lásd a keretes írást). Yu-Fen Li és munkatársai egy 2005-ös tanulmányukban kimutatták, hogy a dohányzó anyák gyermekeinél a nemdohányzókhoz képest másfélszeres gyakorisággal fordul elő az asztma, ha pedig a nagymama dohányzott a terhessége alatt, akkor ez az arány 2,1-szeresére nő az unokánál (akkor is, ha az anya nem dohányzott). A veszélyeztetett terhességek kivédésére még a hetvenes években is elterjedten alkalmazott dietilstilbösztrol nevű anyag csaknem ezerszeresére növelte az egyébként igen ritka hüvelyrák kockázatát a szerrel kezelt anyák lánygyermekeinél (bár itt lehet, hogy az imprinting csak mellékhatás volt), a fiúknál pedig a későbbi élet során kialakuló szexuális problémákkal hozták összefüggésbe a kutatók.
"A fent említett példák alapján feltételezhető, hogy a hormonális imprinting hatásai sokszor csak néhány generációval később mutatkoznak meg - például az unokáknál - a kritikus periódusokban ható imprinting jellegű beavatkozások pedig csaknem egészen biztosan továbbadódnak a következő generáció tagjainak is" - figyelmeztet a professzor. "Fontos hangsúlyozni, hogy az imprinting által kiváltott betegségek nem a klasszikus értelemben vett fejlődési rendellenességek közé tartoznak, amelyek többnyire a korai terhesség alatt alakulnak ki; a hormonális bevésődés a születés körüli időszakban a leghatékonyabb, vagyis akkor, amikor a szervek már kialakultak, de a sejtek receptorai még az érési fázisban vannak. Ennek köszönhető az is, hogy míg a klasszikus születési rendellenességek már közvetlenül a születés után is jól láthatóak, addig a bevésődés hatásai csak a későbbi élet során mutatkoznak meg. Az imprinting a normálisnál érzékenyebbé teheti a sejteket egy-egy betegségre, ehhez pedig arra is szükség van, hogy a kritikus időszakban jelen legyen egy a külső vagy a belső környezetből származó "kiváltó" anyag is. Ilyenek lehetnek például a szteroidok közé tartozó férfi és női (androgén és ösztrogén) hormonok, vagy azok akár terápiás célból felhasznált származékai. De hasonló hatásúak a környezetünkben - vízben, levegőben és a táplálékokban - egyre nagyobb mennyiségben jelenlévő szteroid-típusú molekulák is. További -klinikai- megfigyelések alátámasztották azt is, hogy a perinatális időszakban történő hormonális bevésődés befolyásolja a szívkoszorúér-betegségek, a magas vérnyomás, az agyvérzés, az elhízás, illetve a 2-es típusú cukorbetegség megjelenésének időpontját, gyakoriságát, valamint a betegségek súlyosságát. Ebben elsősorban a szintén a szteroidok közé tartozó glükokortikoidoknak lehet meghatározó szerepe (ezeket a hormonokat használják például a koraszülött csecsemők tüdejének erősítése céljából), de ide sorolhatjuk a szteroid hormonok hatását utánzó, illetve felerősítő anyagokat, amelyeket európai és amerikai populációkban a hímivarsejtek számának csökkenésével, valamint az emlő- és a hererák megnövekedett előfordulási gyakoriságával sikerült összefüggésbe hozniuk a kutatóknak" - tudtuk meg a professzortól.
A szerzett tulajdonságok továbbadásának lehetséges mechanizmusa
A jelenleg elfogadott ismeretek szerint az örökítő anyag kizárólagosan a DNS, bár egyes kivételes esetekben az információt az RNS is közvetíteni tudja. A DNS-ben létrejövő változások, a mutációk átkerülnek az utódsejtekbe, és a soksejtű szervezetekben, ha a mutációs változás az ivarsejtekben történik, akkor az utódokba. A DNS-ben kódolt információ azonban egyrészt lényegesen több mint amennyi megnyilvánul, másrészt ugyanabból a génállományból többféle jelleg is kifejeződhet, attól függően, mit tesz lehetővé a szabályozás.
Ebbe a szabályozásba sikerült bepillantani akkor, amikor a kutatók felismerték, hogy egyes gének metiláltak, a metiláció pedig akadályozza az adott génterület átírását (a metilcsoport egy szénatomból és három hidrogénatomból áll, amelyek képesek oldalláncokként a DNS-hez kapcsolódni, kialakítva ezzel az ún. metilációs mintázatot). A metilációs mintázat tehát meghatározhatja, hogy mely gének működjenek és melyek ne. A metilációs mintázat azonban az ivarsejt és a zigóta fejlődésének egyes szakaszaiban normális körülmények között is megváltozik, és az anyai és apai mintázat egymáshoz idomul (ún. genom imprinting). Ilyenkor jöhet létre a hormonális imprinting hatása, és a változás átadódhat az utódgenerációra.
Jelenleg az imprinting (és hibás imprinting) kialakulásának leginkább elfogadott magyarázata a metilációs mintázat megváltozása. "A korábban már említett, egysejtűeken végzett kísérletek során a metilációs mintázatba való beavatkozásnak megfelelően kimutatható volt a hormonális bevésődés hatásának megváltozása: ezekben az esetekben nem történik mutáció, sőt semmiféle változás a génállományban, ugyanakkor fellép egy génekre ráépülő (epigenetikus) hatás, mely a géneket kíséri. Mindez azonban nem magyarázza azt, hogy a nem születés körüli kritikus periódusokban (például a kamaszkor kezdetén) történő imprinting, mint amit ember esetében is megfigyeltek, hogyan öröklődik. Ilyen volt például a már említett svéd vizsgálat, amelyben a nagyszülői táplálkozási szokások befolyásolták az unokák halandósági rátáit; a rendelkezésre álló adatok itt néhány esetben ellentmondásosak (bővebben lásd a keretes írást), így ezen a területen még további vizsgálatokra lesz szükség" - fűzte hozzá a professzor.
Az utóbbi évszázadokban a technikai haladás következtében jelentősen nőtt a környezetre és az egészségünkre káros kémiai anyagok kibocsátásnak mértéke: köztudott, hogy nap mint nap mennyi mesterségesen előállított anyag kerülhet a szervezetünkbe - akaratunk ellenére is - a levegőből, a vízből vagy a különféle élelmiszerekből. Ezek között megtalálhatóak a szintetikus szteroidok és a szteroidokhoz nagyon hasonló szerkezetű kémiai anyagok, amelyek sejtjeink receptoraival érintkezve hormonális bevésődést okozhatnak. Ha pedig valóban helytálló a feltevés, miszerint ezek a hatások továbbadódnak az utánunk következő generációknak, akkor feltehetően az említett betegségek további növekedésével kell számolnunk a következő évtizedekben.
A cikk Csaba György: Az ember modernkori evolúciójának motorja (Természet Világa, 2007. május) és a "Hormonal imprinting: phylogeny, ontogeny, diseases and possible role in present-day human evolution" (Cell Biochemistry and Function, 2007. április) című cikkeinek felhasználásával készült.
Illyés András
Ideje komolyan venni az epigenetikus öröklődést
A transzgenerációs hatások tanulmányozásához több generáció adatsoraira is szükség van, amit emberek esetében gyakran nem könnyű beszerezni. Emiatt viszonylag kevés kutató foglalkozik a nagyszülőket ért hatásoknak a gyerekekre vagy az unokákra gyakorolt hatásaival, a svéd Umea Egyetem kutatói azonban nemrég hiánypótlónak tekinthető cikket publikáltak a témában. A
European Journal of Human Genetics c. folyóiratban közölt tanulmányukban Gunnar Kaati és munkatársai többek között az apai nagyapa pubertáskor előtti - 12 és 15 éves kor közötti - táplálkozásának fiú unokákra gyakorolt hatásait vizsgálták.
A tanulmány különlegessége, hogy létezett egy olyan adatsor, amelyből már statisztikailag is megbízható következtetéseket lehetett levonni: a kutatócsoport egy izolált svéd közösség táplálkozását elemezte, amelyhez 1799-től kezdve rendelkezésre álltak az éves gabonatermés mennyiségi adatai. Az 1905-ben született nagyszülői generáción eredmények azt mutatták, hogy azokban az években, amikor a termés gyengébb volt (vagyis a nagyszülő viszonylagosan "koplalásra" kényszerült), akkor a fiú unokák élettartama meghosszabbodott, ellenben amikor bőven volt táplálék, akkor rövidebbnek bizonyult az utódok élettartama.
A kutatók ezt követően két másik adatsorral is kiegészítették vizsgálatukat (egy 1890-ben és egy 1920-ban született generációval), amelynél már nemcsak fiú unokák élettartamát, hanem a szív- és érrendszeri betegségekkel és a cukorbetegséggel összefüggő halálozási arányt is vizsgálták. A szív- és érrendszeri betegségekkel összefüggő mortalitás csökkent abban az esetben, ha a nagyapa kamaszkora előtti években nem állt rendelkezésre elegendő mennyiségű táplálék. A cukorbetegség esetében pedig valóban meglepő eredményt kaptak a kutatók: amennyiben bőséges mennyiségű táplálék állt az apai nagyapa rendelkezésére, akkor a fiú unokában négyszeresére nőtt a cukorbetegséggel kapcsolatos halálozási arány. Az apa esetében a táplálékfelesleg ugyanakkor "védő hatást" biztosított fia számára a cukorbetegséggel szemben, így feltétlenül szükséges, hogy a vizsgálatokat további csoportokon is megismételjék.
