Az izomsorvadásos betegségek genetikai és molekuláris háttere
A Duchenne-izombetegségben a disztrofin gén mutációja miatt nem, vagy csak töredékesen termelődik a disztrofin nevű fehérje, amely ezért nem képes ellátni az izomrostok funkcionális és a jelátviteli folyamataiban betöltött szerepét - az izomrost ennek következtében indul pusztulásnak. A normális szerkezetű disztrofin fehérje feladata az izommozgás okozta mechanikai stressz fizikai csillapítása, ami ha nem történik meg, az izomfehérjék összehúzódása apró sérüléseket, lyukakat ejt a sejtmembránban. A lyukak jelenléte fehérjebontó enzimeket aktivál, ami az izomsejt anyagainak lebontásához, vagyis az izomsejt illetve az izomrost elhalásához vezet. Az elhalt izomsejt helyén újabb izomsejt alakul ki, majd a disztrofin fehérje nélkül ez is pusztulásnak indul. Az izomszövet néhány ilyen regenerációs ciklus alatt "kifárad", majd helyét idővel kötő-, illetve zsírszövet veszi át.
A disztrofin fehérje génje az X-kromoszómán található, ezért a génhiba az esetek 99 százalékában fiúgyermekeket betegít meg. A fiúgyermekek a betegséget az esetek 2/3 részében a nem beteg, de a hibás gént hordozó édesanyjuktól örökölték. Az esetek 1/3 részében a beteg kisfiú új mutációs esemény áldozata. Ez a viszonylag magas új mutációs ráta is mutatja, hogy a disztrofin fehérjét kódoló gén igen nagy: összesen 2,4 millió bázispárjával ez a humán genom legnagyobb ismert génje.
A disztrofin fehérje előfordulási helye
A betegség igen ritkán a hibás gént hordozó leányokban is kialakul. Ez az X-kromoszómák véletlenszerű inaktiválódására vezethető vissza: amennyiben az izomrostok túlnyomó többségében a jó génváltozatot hordozó X-kromoszóma inaktiválódik, a beteg izmaiban nem képződik a normál izomműködés biztosításához elegendő disztrofin fehérje. Női betegeknél a betegség tünetei jóval enyhébbek.
Egy hordozó anya lányának és fiának is 50-50 százalék esélye van arra, hogy az édesanyától a hibás génváltozatot örökölje, hiszen édesanyjától az utód vagy a jó vagy a hibás génváltozatot hordozó X-kromoszómát örökli.
Az SMA genetikai háttere
A gerincvelői eredetű izomsorvadásban a gerincvelői mozgató idegsejtek, az úgynevezett alfa-motoneuronok nem megfelelő növekedése és működése egy gén, az esetek 98 százalékában az SMN1 gén ("survival of motoneuron1") hibájára vezethető vissza. A normális mozgató idegsejtek feladata, hogy az izmok felé az ingerületet közvetítsék, vagyis összehúzódásra késztessék őket. A hibás SMN fehérje, illetve a fehérje hiánya így másodlagosan okoz izomsorvadást. Az SMN1 gén nem az ivari kromoszómán, hanem az 5. kromoszómán található. A génhiba elég gyakori, minden 35. ember hordozza. A betegség recesszív, vagyis az egyik 5. kromoszómáján a hibás génváltozatot hordozó szülő maga nem betegszik meg. Ilyen esetekben a nem hibás kromoszómáról termelődő ép fehérje képes a mozgató idegsejtek funkcióinak fenntartására, vagyis a betegség nem jelenik meg. Minden 6000 gyermek közül egy születik ezzel a rendellenességgel, ilyenkor a gyermek mindkét 5. kromoszómáján az SMN1 gén hibás változata van jelen. A betegség megjelenésért csak az esetek 2 százalékában felelős újonnan fellépő mutáció.
Az SMN1 gén a törzsfejlődés során megkettőződött és kisebb változáson átmenve SMN2 kópiaként is szerepel a humán genomban (ez az SMN1 géntől csak 5 bázispárban különbözik: a bázispárok a DNS "építőkockái"). Ez az 5 bázispárnyi különbség felelős azért, hogy az SMN2 génről az esetek 90 százalékában nem-működőképes SMN fehérje termelődik. 10 százalékban azonban az SMN2 génről is termelődik működőképes fehérje, a betegség súlyosságában megmutatkozó különbségek pedig éppen arra vezethetők vissza, hogy az SMN2 gén hány kópiában van jelen a beteg sejtjeiben. Minél magasabb a betegben az SMN2-kópiák száma, összességében annál több működőképes fehérje termelődhet, ami a betegség tüneteinek enyhítésén keresztül különböző súlyossági formák megjelenését eredményezi. Érdekes, hogy egészséges emberekben az SMN2 gén akár hiányozhat is, betegekben azonban mindig jelen van.
A disztrofin fehérje génje az X-kromoszómán található, ezért a génhiba az esetek 99 százalékában fiúgyermekeket betegít meg. A fiúgyermekek a betegséget az esetek 2/3 részében a nem beteg, de a hibás gént hordozó édesanyjuktól örökölték. Az esetek 1/3 részében a beteg kisfiú új mutációs esemény áldozata. Ez a viszonylag magas új mutációs ráta is mutatja, hogy a disztrofin fehérjét kódoló gén igen nagy: összesen 2,4 millió bázispárjával ez a humán genom legnagyobb ismert génje.
A disztrofin fehérje előfordulási helye
A betegség igen ritkán a hibás gént hordozó leányokban is kialakul. Ez az X-kromoszómák véletlenszerű inaktiválódására vezethető vissza: amennyiben az izomrostok túlnyomó többségében a jó génváltozatot hordozó X-kromoszóma inaktiválódik, a beteg izmaiban nem képződik a normál izomműködés biztosításához elegendő disztrofin fehérje. Női betegeknél a betegség tünetei jóval enyhébbek.
Egy hordozó anya lányának és fiának is 50-50 százalék esélye van arra, hogy az édesanyától a hibás génváltozatot örökölje, hiszen édesanyjától az utód vagy a jó vagy a hibás génváltozatot hordozó X-kromoszómát örökli.
Az SMA genetikai háttere
A gerincvelői eredetű izomsorvadásban a gerincvelői mozgató idegsejtek, az úgynevezett alfa-motoneuronok nem megfelelő növekedése és működése egy gén, az esetek 98 százalékában az SMN1 gén ("survival of motoneuron1") hibájára vezethető vissza. A normális mozgató idegsejtek feladata, hogy az izmok felé az ingerületet közvetítsék, vagyis összehúzódásra késztessék őket. A hibás SMN fehérje, illetve a fehérje hiánya így másodlagosan okoz izomsorvadást. Az SMN1 gén nem az ivari kromoszómán, hanem az 5. kromoszómán található. A génhiba elég gyakori, minden 35. ember hordozza. A betegség recesszív, vagyis az egyik 5. kromoszómáján a hibás génváltozatot hordozó szülő maga nem betegszik meg. Ilyen esetekben a nem hibás kromoszómáról termelődő ép fehérje képes a mozgató idegsejtek funkcióinak fenntartására, vagyis a betegség nem jelenik meg. Minden 6000 gyermek közül egy születik ezzel a rendellenességgel, ilyenkor a gyermek mindkét 5. kromoszómáján az SMN1 gén hibás változata van jelen. A betegség megjelenésért csak az esetek 2 százalékában felelős újonnan fellépő mutáció.
Az SMN1 gén a törzsfejlődés során megkettőződött és kisebb változáson átmenve SMN2 kópiaként is szerepel a humán genomban (ez az SMN1 géntől csak 5 bázispárban különbözik: a bázispárok a DNS "építőkockái"). Ez az 5 bázispárnyi különbség felelős azért, hogy az SMN2 génről az esetek 90 százalékában nem-működőképes SMN fehérje termelődik. 10 százalékban azonban az SMN2 génről is termelődik működőképes fehérje, a betegség súlyosságában megmutatkozó különbségek pedig éppen arra vezethetők vissza, hogy az SMN2 gén hány kópiában van jelen a beteg sejtjeiben. Minél magasabb a betegben az SMN2-kópiák száma, összességében annál több működőképes fehérje termelődhet, ami a betegség tüneteinek enyhítésén keresztül különböző súlyossági formák megjelenését eredményezi. Érdekes, hogy egészséges emberekben az SMN2 gén akár hiányozhat is, betegekben azonban mindig jelen van.
Szűrés és diagnosztika
Dr. Karcagi Veronika az [origo] kérdésére elmondta, hogy az SMA molekuláris genetikai szűrését az országban egyedül az OKI Molekuláris Genetikai és Diagnosztikai Osztályának laboratóriumában végzik. A DMD/BMD betegségek szűrésére a budapesti laboratóriumon kívül Szegeden, Pécsett és Debrecenben is van lehetőség. "Az olyan családokban, ahol már született DMD vagy SMA betegségben szenvedő gyermek, a következő terhesség vállalásakor mindenképpen felajánljuk a prenatális genetikai szűrővizsgálatot. Ezt a vizsgálatot a DMD esetén az anya még gyermekvállalás előtt álló nőrokonainak, az SMA esetén pedig az anya, illetve az apa közeli hozzátartozóinak is lehetővé tesszük. A hordozóság megállapítását csak 18 év feletti emberek vérének vizsgálatával végezzük. A veszélyeztetett magzat szűrését a terhesség 11-12. hetében a magzatboholyból kinyert sejtek genetikai tesztjével végezzük" - mondta Dr. Karcagi.
Dr. Karcagi Veronika az [origo] kérdésére elmondta, hogy az SMA molekuláris genetikai szűrését az országban egyedül az OKI Molekuláris Genetikai és Diagnosztikai Osztályának laboratóriumában végzik. A DMD/BMD betegségek szűrésére a budapesti laboratóriumon kívül Szegeden, Pécsett és Debrecenben is van lehetőség. "Az olyan családokban, ahol már született DMD vagy SMA betegségben szenvedő gyermek, a következő terhesség vállalásakor mindenképpen felajánljuk a prenatális genetikai szűrővizsgálatot. Ezt a vizsgálatot a DMD esetén az anya még gyermekvállalás előtt álló nőrokonainak, az SMA esetén pedig az anya, illetve az apa közeli hozzátartozóinak is lehetővé tesszük. A hordozóság megállapítását csak 18 év feletti emberek vérének vizsgálatával végezzük. A veszélyeztetett magzat szűrését a terhesség 11-12. hetében a magzatboholyból kinyert sejtek genetikai tesztjével végezzük" - mondta Dr. Karcagi.
- Mi a TREAT-NMD nemzetközi konzorcium célja?
- Az izomsorvadásos betegségek genetikai és molekuláris háttere
- Génterápiás eljárások a DMD és az SMA kezelésére
