Génterápiás eljárások a DMD és az SMA kezelésére
A génterápiás eljárások célja mindkét betegség esetén az, hogy a hiányzó vagy a hibás gén helyett a genomba az ép gént bejuttatva működőképes fehérje előállítása váljon lehetővé. A DMD esetén alkalmazott úgynevezett vírus-génterápia esetén az izomba vírusvektorok segítségével mini disztrofin-gént juttatnak be (a teljes humán gén túl nagy ahhoz, hogy bejuttatása megoldható legyen). A bejuttatni kívánt gént a molekuláris genetika módszereivel építik be a betegséget nem okozó vírusok genetikai állományába, majd a vírust a célsejtekbe juttatják. Itt a vírus beépül a sejt DNS-ébe, ezután már lehetővé válik a gén kifejeződése, vagyis a DNS szakasz által kódolt fehérjemolekula szintézise. Az erre vonatkozó kutatások már több mint 10 éve zajlanak, de még jelenleg is csak állatkísérletek szintjén tartanak. A DMD betegség állatmodelljei az enyhén izomdisztrófiás egerek, illetve a súlyosan beteg golden retriever kutyák.
Az SMA-val kapcsolatban szintén folynak hasonló kutatások, eddig azonban jóval kevesebb tapasztalatot sikerült gyűjteni, mert a főemlősöket kivéve az állatokban nincs jelen az SMN2 gén, ezért az SMN1 gén kísérleti kikapcsolása az állat elpusztulását okozza. Hogy lehetővé váljon az állatmodell-kísérletek elvégzése, először a humán SMN2 gént kellett beültetni a kísérleti egerekbe: a génmódosított egerek már jól modellezik az emberi betegséget, így rajtuk sikeresen kipróbálhatók a különböző gyógyszerek. Ma már SMA betegségben szenvedő macska is segíti a terápiás kipróbálásokat.
A Duchenne-izomdisztrófia esetén biztató próbálkozásnak mutatkozik az úgynevezett antisense oligonukleotid terápia. Ennek során a fehérjeképződés megindítása egy kisméretű RNS darab bejuttatásával a hibás génről is lehetővé válik, és viszonylag működőképes, csonkolt disztrofin fehérje állítódik elő, vagyis a súlyosabb DMD enyhébb BMD-vé alakul. 2007-ben Hollandiában, a leideni egyetem közreműködésével már 5 kisfiú bevonásával kedvező eredményekkel tesztelték az eljárást. A mostani budapesti konferencián a kutatócsoport arról számolt be, hogy újabb humán klinikai vizsgálatok elvégzésére kaptak engedélyt.
A DMD-s megbetegedések mintegy 30 százaléka a disztrofin génben bekövetkező pontmutációra vezethető vissza: ezekben az esetekben akár egyetlen bázispár cseréje is a fehérjeszintézis megállását eredményezheti. A PTC 124 nevű vegyület bizonyos pontmutációk helyére kötődve megakadályozza, hogy DNS-ből átírt RNS leolvasása közben a pontmutációt hordozó szakasz "stop-kodon"-ként értelmeződjön, vagyis a fehérje szintetizálása megálljon. A PTC 124 molekula ráveszi a génátírásért felelős riboszómát, hogy a hiba ellenére folytassa munkáját. A készítmény szájon át szedhető, túl van az első szintű klinikai teszteken és lényeges mellékhatást még nagy dózis mellett sem tapasztaltak.
A TREAT-NMD budapesti konferenciáján beszámoltak az SMA egy új, idegvédő hatású gyógyszerrel folytatott II. és III. fázisú klinikai vizsgálatainak várható sikereiről. Ezt a gyógyszert eredetileg az amyotroph laterális szklerózis (ALS) nevű progresszív neurodegeneratív betegség kezelésében használták. Hatásmechanizmusa, hogy az egyik serkentő idegi ingerületátvivő anyag, a glutamát hatásának gátlásával csökkenti a mozgató idegsejtek pusztulását (a gyógyszer egyrészt a glutamát felszabadulását, másrészt a glutamát-receptorok aktivációját gátolja).
Az SMA-val kapcsolatban szintén folynak hasonló kutatások, eddig azonban jóval kevesebb tapasztalatot sikerült gyűjteni, mert a főemlősöket kivéve az állatokban nincs jelen az SMN2 gén, ezért az SMN1 gén kísérleti kikapcsolása az állat elpusztulását okozza. Hogy lehetővé váljon az állatmodell-kísérletek elvégzése, először a humán SMN2 gént kellett beültetni a kísérleti egerekbe: a génmódosított egerek már jól modellezik az emberi betegséget, így rajtuk sikeresen kipróbálhatók a különböző gyógyszerek. Ma már SMA betegségben szenvedő macska is segíti a terápiás kipróbálásokat.
A Duchenne-izomdisztrófia esetén biztató próbálkozásnak mutatkozik az úgynevezett antisense oligonukleotid terápia. Ennek során a fehérjeképződés megindítása egy kisméretű RNS darab bejuttatásával a hibás génről is lehetővé válik, és viszonylag működőképes, csonkolt disztrofin fehérje állítódik elő, vagyis a súlyosabb DMD enyhébb BMD-vé alakul. 2007-ben Hollandiában, a leideni egyetem közreműködésével már 5 kisfiú bevonásával kedvező eredményekkel tesztelték az eljárást. A mostani budapesti konferencián a kutatócsoport arról számolt be, hogy újabb humán klinikai vizsgálatok elvégzésére kaptak engedélyt.
A DMD-s megbetegedések mintegy 30 százaléka a disztrofin génben bekövetkező pontmutációra vezethető vissza: ezekben az esetekben akár egyetlen bázispár cseréje is a fehérjeszintézis megállását eredményezheti. A PTC 124 nevű vegyület bizonyos pontmutációk helyére kötődve megakadályozza, hogy DNS-ből átírt RNS leolvasása közben a pontmutációt hordozó szakasz "stop-kodon"-ként értelmeződjön, vagyis a fehérje szintetizálása megálljon. A PTC 124 molekula ráveszi a génátírásért felelős riboszómát, hogy a hiba ellenére folytassa munkáját. A készítmény szájon át szedhető, túl van az első szintű klinikai teszteken és lényeges mellékhatást még nagy dózis mellett sem tapasztaltak.
Alapítvány az izombeteg gyermekekért
A "Gyógyító Jószándék" - DMD Izombeteg Gyermekek Alapítványa összefogja a beteg gyermekek szüleit, és rendszeresen tájékoztatja őket a reménykeltő klinikai kísérletekről. Az alapítvány igyekszik a gyógyítás tárgyi feltételeit is hatékonyabbá tenni, valamint támogatja a legújabb terápiák hazai bevezetését. Az alapítvány rendszeresen nyári tábort szervez, ahol szülők és gyermekek együtt sajátíthatják el azokat az életmódbeli tanácsokat, melyek követésével a beteg gyermekek járásképességüket a legtovább képesek megőrizni. A mostani TREAT-NMD ápolási konferencián - az alapítvány támogatásával - már a beteg gyermekek szülei is részt vehettek. Az Alapítvány tevékenységéről itt olvashatnak bővebben.
A SMA betegség egyik lehetséges terápiáját jelenti majd az SMN2 génről történő fehérjeátírás fokozása. Az már korábban bebizonyosodott, hogy az illesztési hiba, melynek következtében a gén hetedik exonja kimarad az átírásból, speciálisan erre a célra létrehozott molekulákkal, gyógyszerekkel vagy a hírvivő RNS-ek érését szabályozó faktorokkal ideiglenesen kijavítható. Ezek a molekulák lehetővé teszik a hetedik exonhoz történő kapcsolódást, és egy illesztés-erősítő (splicing enhancer) rész segítségével növelik az adott génszakasz (ebben az esetben a hetedik exon) leolvasását. A kutatók a módszert addig optimalizálták betegekből származó sejttenyészeteken, amíg elérték, hogy lényegében kizárólag teljes hosszúságú SMN fehérje termelődjön. A "Gyógyító Jószándék" - DMD Izombeteg Gyermekek Alapítványa összefogja a beteg gyermekek szüleit, és rendszeresen tájékoztatja őket a reménykeltő klinikai kísérletekről. Az alapítvány igyekszik a gyógyítás tárgyi feltételeit is hatékonyabbá tenni, valamint támogatja a legújabb terápiák hazai bevezetését. Az alapítvány rendszeresen nyári tábort szervez, ahol szülők és gyermekek együtt sajátíthatják el azokat az életmódbeli tanácsokat, melyek követésével a beteg gyermekek járásképességüket a legtovább képesek megőrizni. A mostani TREAT-NMD ápolási konferencián - az alapítvány támogatásával - már a beteg gyermekek szülei is részt vehettek. Az Alapítvány tevékenységéről itt olvashatnak bővebben.
A TREAT-NMD budapesti konferenciáján beszámoltak az SMA egy új, idegvédő hatású gyógyszerrel folytatott II. és III. fázisú klinikai vizsgálatainak várható sikereiről. Ezt a gyógyszert eredetileg az amyotroph laterális szklerózis (ALS) nevű progresszív neurodegeneratív betegség kezelésében használták. Hatásmechanizmusa, hogy az egyik serkentő idegi ingerületátvivő anyag, a glutamát hatásának gátlásával csökkenti a mozgató idegsejtek pusztulását (a gyógyszer egyrészt a glutamát felszabadulását, másrészt a glutamát-receptorok aktivációját gátolja).
A neuromuszkuláris betegségek őssejtterápiájáról
A neuromuszkuláris betegségek őssejtterápiás kezelésével kapcsolatban Dr. Karcagi a következőket nyilatkozta rovatunknak: "A neuromuszkuláris betegségek őssejtterápiás kezelésében egyelőre még állatkísérletekben sincsenek egyértelmű pozitív eredmények. Ma Magyarországon vannak kampányszerűen felkínált lehetőségek, melyeket azonban egyetlenegy szaktekintély sem tart elfogadhatónak. Kijevben van egy intézet, amely embrionális őssejtekkel kísérletezik, azonban innen sincs egyetlenegy igazolható tudományos jelentés sem, ami azt igazolná, hogy a beavatkozás után a neuromuszkuláris betegségben szenvedő páciens állapota javult volna. Esetleg a szülő szubjektíven úgy érzékelheti, hogy javult gyermeke állapota, de ez sokszor csak a fokozott törődésre, odafigyelésre vezethető vissza. Jelenleg az effajta klinikai kipróbálás kifejezetten kísérletnek tekinthető, én nem gondolom, hogy a betegeknek ezt az utat kellene bejárniuk. Természetesen az őssejtterápiának vannak pozitív lehetőségei és biztos, hogy az izombetegségekkel kapcsolatban is lesznek. A TREAT-NMD konzorcium a neuromuszkuláris betegségek terápiáját tekinti céljának, az egyik fontos kutatási terület éppen az őssejterápia, de az állatkísérletes kutatások nem embrionális őssejtekkel, hanem úgynevezett mesangioblastokkal (az erek falában lévő őssejtekkel) folynak, melyek a képesek a vérerekből célzottan az izomzatba eljutni, és ott szatellita-izomsejtekké átalakulni, majd később izomrostokká összeállni."
[origo] egészségA neuromuszkuláris betegségek őssejtterápiás kezelésével kapcsolatban Dr. Karcagi a következőket nyilatkozta rovatunknak: "A neuromuszkuláris betegségek őssejtterápiás kezelésében egyelőre még állatkísérletekben sincsenek egyértelmű pozitív eredmények. Ma Magyarországon vannak kampányszerűen felkínált lehetőségek, melyeket azonban egyetlenegy szaktekintély sem tart elfogadhatónak. Kijevben van egy intézet, amely embrionális őssejtekkel kísérletezik, azonban innen sincs egyetlenegy igazolható tudományos jelentés sem, ami azt igazolná, hogy a beavatkozás után a neuromuszkuláris betegségben szenvedő páciens állapota javult volna. Esetleg a szülő szubjektíven úgy érzékelheti, hogy javult gyermeke állapota, de ez sokszor csak a fokozott törődésre, odafigyelésre vezethető vissza. Jelenleg az effajta klinikai kipróbálás kifejezetten kísérletnek tekinthető, én nem gondolom, hogy a betegeknek ezt az utat kellene bejárniuk. Természetesen az őssejtterápiának vannak pozitív lehetőségei és biztos, hogy az izombetegségekkel kapcsolatban is lesznek. A TREAT-NMD konzorcium a neuromuszkuláris betegségek terápiáját tekinti céljának, az egyik fontos kutatási terület éppen az őssejterápia, de az állatkísérletes kutatások nem embrionális őssejtekkel, hanem úgynevezett mesangioblastokkal (az erek falában lévő őssejtekkel) folynak, melyek a képesek a vérerekből célzottan az izomzatba eljutni, és ott szatellita-izomsejtekké átalakulni, majd később izomrostokká összeállni."
- Mi a TREAT-NMD nemzetközi konzorcium célja?
- Az izomsorvadásos betegségek genetikai és molekuláris háttere
- Génterápiás eljárások a DMD és az SMA kezelésére
